Há um problema com o medicamento para Alzheimer recentemente aprovado, o Aduhelm. Pode remover parte da amiloide que forma placas cerebrais que são características da doença. Mas a maior parte da droga é desperdiçada porque atinge um obstáculo, a barreira hematoencefálica, que protege o cérebro de toxinas e infecções, mas também impede a entrada de muitas drogas.
Os pesquisadores se perguntaram se poderiam melhorar esse resultado sombrio tentando algo diferente: abririam a barreira hematoencefálica por um curto período de tempo enquanto administravam o medicamento. Seu método experimental consistia em usar pulsos de ultrassom altamente focados junto com pequenas bolhas de gás para forçar a abertura da barreira sem destruí-la.
Os pesquisadores, do Rockefeller Neuroscience Institute da West Virginia University, relatado seus resultados na semana passada no The New England Journal of Medicine. Quando a barreira foi aberta, 32% mais placa foi dissolvida, disse o Dr. Ali Rezai, neurocirurgião do instituto, que liderou o estudo. O grupo não mediu a quantidade de anticorpos que entram – isso exigiria a marcação radioativa do medicamento – mas em estudos com animais, a abertura da barreira permitiu que 5 a 8 vezes mais anticorpos entrassem no cérebro, disse o Dr.
O experimento em estágio inicial, que só foi testado em três pacientes com Alzheimer leve, foi financiado pela universidade e pela Fundação Harry T. Mangurian Jr.
Foi um estudo preliminar de segurança – a primeira fase da investigação – e não foi concebido para medir resultados clínicos.
Mas quando os resultados foram apresentados numa reunião recente, “nossas bocas se abriram”, disse o Dr. Michael Weiner, pesquisador de Alzheimer da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que não esteve envolvido no estudo.
Os pesquisadores disseram que era uma abordagem inovadora, mas difícil, para um problema que o Dr. Walter Koroshetz, diretor do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, considerado um dos mais desafiadores no tratamento de doenças cerebrais: como colocar drogas no cérebro?
Anticorpos como o medicamento para Alzheimer aducanumab, que a empresa Biogen vende como Aduhelm, são extremamente caros; o preço listado do Aduhelm é de US$ 28.000 por ano. Uma razão para o alto preço, disse Koroshetz, é que apenas 1% dos anticorpos injetados na corrente sanguínea passam pela barreira hematoencefálica.
No entanto, encontrar uma maneira segura de abrir essa barreira levou mais de uma década. Os investigadores entenderam como funcionava a barreira, mas abri-la sem causar nenhum dano significava mantê-la aberta por pouco tempo, devido ao seu papel na proteção do cérebro. É uma parte frágil do sistema circulatório e não é o que muitas pessoas imaginam, com base no seu nome.
“Muitas pessoas pensam nisso como algo enrolado na cabeça”, como um turbante para o cérebro, disse a Dra. Alexandra Golby, professora de neurocirurgia e radiologia na Harvard Medical School.
Em vez disso, a barreira está nas extremidades de vários vasos sanguíneos importantes que irrigam o cérebro. Ao entrarem na cabeça, os vasos se ramificam e se dividem até que, em suas pontas, formem capilares estreitos com paredes extremamente estreitas. Essa barreira mantém moléculas grandes do lado de fora e permite a entrada de moléculas pequenas, como glicose e oxigênio.
O desafio era abrir essas paredes sem rasgar os capilares.
A solução acabou por ter dois componentes. Primeiro, os pacientes recebem pequenas microbolhas de gás perfluorocarbono. As bolhas variam em tamanho de 1,1 a 3,3 mícrons (um mícron equivale a cerca de 0,000039 polegada). Em seguida, pulsos de ultrassom de baixa frequência são focados na área do cérebro a ser tratada. Os pulsos de ultrassom criam ondas no fluido dos vasos sanguíneos; as microbolhas se expandem e contraem rapidamente com as ondas. Isso abre os vasos sem danificá-los, proporcionando entrada no cérebro.
Microbolhas, disse Golby, são usadas rotineiramente em estudos de ultrassonografia do coração e do fígado porque se acendem, revelando o fluxo sanguíneo. Eles são filtrados do corpo pelos rins e pelo fígado.
“Eles têm um histórico de vinte anos de segurança”, disse ela.
Para o experimento descrito no novo artigo, os pesquisadores usaram ultrassom em um lado do cérebro, mas não no outro, para comparação, e depois realizaram exames cerebrais para verificar os resultados.
Embora a abordagem do ultrassom focalizado tenha se mostrado bem-sucedida como experimento, nem tudo foi otimista. O dispositivo foi projetado para fornecer ultrassom em uma pequena área-alvo, mas em casos de Alzheimer, placas contendo amiloide estão espalhadas por todo o cérebro.
“Se você quiser retirar a amiloide do cérebro, use um pincel, não um lápis”, disse Koroshetz.
Os pesquisadores atingiram deliberadamente áreas do cérebro envolvidas com a memória e o raciocínio, mas ainda não se sabe se o tratamento melhora os resultados. Isso exigirá um estudo mais amplo.
O estudo sobre Alzheimer é apenas um dos vários que envolvem a abertura da barreira para a entrega de medicamentos a pacientes com diversas doenças cerebrais.
Todos estão em fase inicial e todos, até agora, mostram que o método funciona; drogas que foram bloqueadas entram.
Um grupo, liderado pelo Dr. Nir Lipsman, neurocirurgião do Instituto de Pesquisa Sunnybrook da Universidade de Toronto e seus colegas, abriu a barreira para administrar um medicamento quimioterápico ao cérebro de quatro pacientes com câncer de mama cujo câncer havia se espalhado para o cérebro. A concentração do medicamento, trastuzumabe, aumentou quatro vezes, eles relatado.
Esse trabalho foi financiado pela Focused Ultrasound Foundation e patrocinado pela Insightec, que fabrica o aparelho de ultrassom utilizado.
Dr. Lipsman e seus colegas já trataram sete pacientes com câncer de mama e estão expandindo o estudo. Eles também estão conduzindo estudos preliminares sobre uma variedade de doenças cerebrais, incluindo câncer, Parkinson, e ELA.
Dr. Golby, da Harvard Medical School, e seus colegas usaram o método para tratar pacientes com glioblastoma, um câncer cerebral mortal.
Um dos poucos agentes quimioterápicos que podem entrar no cérebro é a temozolomida. Mas mesmo ele está quase totalmente bloqueado; apenas 20% ultrapassam a barreira hematoencefálica.
Assim, o centro médico do Dr. Golby, o Brigham and Women’s Hospital, e vários outros obtiveram permissão da Food and Drug Administration para realizar um ensaio clínico, usando ultrassom focalizado com microbolhas para administrar mais quimioterapia. Foi financiado pela Insightec.
Os pacientes evoluíram bem, mas o objetivo do estudo, que ainda não foi publicado, era avaliar a segurança da técnica, e não a sua eficácia, disse ela.
“Eu adoraria ver um teste com uma droga que normalmente não chega ao cérebro”, disse Golby. Existem muitos medicamentos que parecem ótimos em estudos de laboratório, mas, segundo ela, “falham totalmente”, porque são bloqueados pela barreira hematoencefálica.
Por enquanto, porém, permanecem questões – como onde direcionar as terapias no cérebro.
Mas, disse o Dr. Jon Stoessl, especialista em Parkinson e professor de neurologia na Universidade da Colúmbia Britânica, o método “elimina o problema que historicamente tem sido um problema para qualquer pessoa que trata de distúrbios do sistema nervoso central”.
Kullervo Hynynen, vice-presidente de pesquisa e inovação do Sunnybrook Research Institute em Toronto, está esperançoso.
“Se isto funcionar e for seguro, abrirá portas para uma forma completamente nova de tratar cérebros”, disse ele.