Tratamento multiagente oferece esperança no câncer endometrial avançado ou recorrente

MADRI – A imunoterapia, a quimioterapia e um inibidor de PARP de primeira linha melhoraram a sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com câncer endometrial avançado ou recorrente, de acordo com o estudo DUO-E.

O estudo avaliou a combinação de durvalumabe (Imfinzi) e quimioterapia à base de platina, seguida de terapia de manutenção com durvalumabe mais o inibidor de PARP olaparibe (Lynparza) ou durvalumabe sozinho. A adição de durvalumab à quimioterapia, seguida pela manutenção de durvalumab, reduziu o risco de progressão em 29% em comparação com a quimioterapia isolada, enquanto a adição de olaparib à porção de manutenção do regime ajudou a reduzir esse risco em 45%, relatou Shannon Westin, MD, MPH , do MD Anderson Cancer Center em Houston.

Os dados provisórios de sobrevivência global mostraram uma tendência positiva em ambos os braços experimentais, mas eram imaturos no momento desta análise, observou ela.

“DUO-E é o primeiro estudo de fase III a demonstrar que durvalumabe mais olaparibe conferem benefícios de PFS e fornecem novas opções de tratamento para pacientes com câncer endometrial avançado ou recorrente”, disse Westin em uma apresentação no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO). .

Ela observou que os resultados recentemente relatados de vários ensaios de fase III mostraram que a imunoterapia em combinação com a quimioterapia tem actividade no cancro do endométrio, particularmente na doença deficiente na reparação de incompatibilidades. No entanto, um benefício maior foi observado em pacientes com deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) do que com doença proficiente em MMR (pMMR), disse ela.

“Infelizmente, isso representa apenas cerca de 30% dos pacientes”, disse Westin MedPage Hoje. “Portanto, temos este grande grupo de pacientes que apresentam proficiência no reparo de incompatibilidades e, para esses pacientes, a adição de imunoterapia por si só é melhor, mas não é tão impactante como na população que possui o biomarcador”.

A esperança era que a adição de um inibidor de PARP à imunoterapia e à quimioterapia melhorasse os resultados, particularmente na doença pMMR, explicou ela.

No fase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 ensaio, 718 pacientes foram randomizados 1:1:1 para um dos três braços:

• Controle: carboplatina/paclitaxel mais durvalumabe placebo seguido de manutenção com placebo
• Durvalumabe: carboplatina/paclitaxel mais durvalumabe seguido de durvalumabe de manutenção mais olaparibe placebo
• Durvalumabe/olaparibe: carboplatina/paclitaxel mais durvalumabe seguido de manutenção durvalumabe mais olaparibe

Na população com intenção de tratar, foi observado um benefício estatisticamente significativo na PFS no braço do durvalumab (HR 0,71, IC 95% 0,57-0,89, P=0,003) e braço durvalumabe/olaparibe (HR 0,55, IC 95% 0,43-0,69, P<0,0001) versus controle.

“E quando descobrimos diferentes características moleculares, na população com proficiência no reparo de incompatibilidades, foi aí que a adição de olaparibe à imunoterapia pareceu ter o maior impacto”, observou Westin.

Especificamente, as análises por estado de MMR mostraram um benefício de PFS em ambos os subgrupos dMMR e pMMR, respectivamente:

• Durvalumab: HR 0,42 (IC 95% 0,22-0,80); HR 0,77 (IC 95% 0,60-0,97)
• Durvalumabe/olaparibe: HR 0,41 (IC 95% 0,21-0,75); HR 0,57 (IC 95% 0,44-0,73)

A debatedora da ESMO, Domenica Lorusso, MD, PhD, da Fondazione IRCCS National Cancer Institute de Milão, observou que o benefício foi essencialmente o mesmo em ambos os braços experimentais no subgrupo dMMR, portanto, adicionar olaparib pode não valer a pena. Ela observou que “isso não é surpreendente porque o nível de imunoterapia e quimioterapia nesta população é tão alto que é muito difícil avançar”.

“Mas – muito importante – é o benefício que foi relatado na população pMMR, onde vemos um claro benefício adicional no braço de tratamento completo”, disse ela, afirmando que “esta é uma população muito heterogénea, por isso a minha sugestão. ..é tentar entender melhor quem são esses pacientes. Qual é o perfil molecular dos pacientes pMMR que parece obter benefício?”

Uma análise exploratória de acordo com o estado de PD-L1 sugeriu um benefício de PFS para ambos os braços durvalumab e durvalumab/olaparib em comparação com o controlo no subgrupo positivo para PD-L1, mas nenhum benefício no grupo negativo para PD-L1.

Noutra análise exploratória da PFS avaliada pelo investigador no braço durvalumab/olaparib versus durvalumab, o HR foi de 0,78 (IC 95% 0,61-0,99).

O fato de o estudo não ter capacidade para fazer uma comparação formal entre os dois braços experimentais foi a principal limitação do estudo, comentou Lorusso. “Qual é o benefício adicional do olaparibe em relação ao durvalumabe, infelizmente, permanece uma questão sem resposta”, disse ela.

Em relação à segurança, Westin relatou que nos braços controle, durvalumabe e durvalumabe/olaparibe, a incidência geral de eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento de grau 3 ou superior foi de 56,4%, 54,9% e 67,2%, respectivamente, enquanto a incidência na fase de manutenção foi de 16,6%, 16,4% e 41,1%, respectivamente.

A incidência global de neutropenia de grau 3 ou superior foi de 23,3%, 21,7% e 26,0%, respectivamente, e a incidência global de anemia de grau 3 ou superior foi de 14,4%, 15,7% e 23,5%. EAs graves ocorreram em geral em 30,9%, 31,1% e 35,7% dos pacientes nos braços controle, durvalumabe e durvalumabe/olaparibe, respectivamente, e eventos fatais ocorreram em 3,4%, 1,7% e 2,1%.

O DUO-E foi um ensaio multicêntrico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em 22 países. Os pacientes elegíveis tinham recém-diagnosticado estágio III mensurável avançado/estágio IV recém-diagnosticado ou câncer endometrial recorrente de histologia epitelial (excluindo sarcomas).

A idade média dos pacientes foi de cerca de 64 anos em todo o ensaio, e cerca de 28% eram da Ásia, enquanto cerca de 48% tinham doença recentemente diagnosticada. Os tumores pMMR estavam presentes em 80% do braço controle, 81% do braço durvalumabe e 80% do braço durvalumabe/olaparibe.